Up to date 임신 중 경증 만성 고혈압에 대한 최신 치료 지침

정상 성인과 달리 임신부의 혈압 조절에 대한 기준은 다소 불명확한데 그 이유는 혈압을 낮춤으로써 얻는 임신부의 이점과 그에 따른 자궁 태반 혈류의 감소 가능성 및 항고혈압제에 대한 자궁 내 노출에 따른 태아 위험 등에 대한 불확실성 때문이다. 임신전부터 고혈압을 진단받았거나 임신 20주 이전 발생한 고혈압인 만성 고혈압을 가진 임신부에서 임신 중 혈압 조절과 관련하여 중증의 만성 고혈압에 대한 치료를 지지하는 합의가 있지만, 경증의 만성 고혈압(140mmHg 초과 및 160mmHg 미만의 수축기 혈압 또는 90mmHg 초과 및 110mmHg 미만의 확장기 혈압 또는 둘 다로 정의됨)의 치료와 관련하여 국제 지침에는 상당한 차이가 있다. 2022년까지 ACOG에서는 수축기 혈압이 160mmHg 이상이거나 이완기 혈압이 110mmHg 이상인 전자간증이 있는 임신부와 수축기 혈압이 160mmHg 이상이거나 이완기 혈압이 110mmHg 이상인 만성 고혈압 혹은 임신성 고혈압이 있는 임신부에게 항고혈압제 사용을 권장하며, 치료 목표는 120~160/80~110mmHg 제시하였다. 이와 달리 국제적으로 대부분의 고혈압 학회(International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, Hypertension Canada Guidelines, National Institute for Health and Care Excellence, World Health Organization)에서 치료 목표는 미국 심장 학회에서 제시한 목표인 130/80 mmHg과 유사하며 ≥140/90mmHg일 때 치료를 권장하는 보다 적극적인 항고혈압 치료 접근법을 지지한다. 이러한 지침의 차이는 관련 연구 부제에 따른 것으로 최근에 대규모 연구인 Chronic Hypertension and Pregnancy (CHAP) 연구 결과 발표 이후 SMFM (Society of Maternal-Fetal Medicine)에서 개정된 경증의 만성 고혈압 치료 지침에 대해 다루고자 한다.

1. 과거 무작위 대조 연구

과거 시행된 연구들에서 경증의 고혈압에 대한 임신 중 혈압 조절이 대조군에 비해 중증 고혈압의 위험은 감소시켰으나 임신 결과의 향상으로 이어지지 않았기 때문에 혈압 조절의 필요성이 높지 않았다. 또한 임신 중 항고혈압제 사용이 임신부측 평균 동맥압의 강하와 함께 태아 성장 속도 감소와 관련이 있다는 메타 회귀 분석의 결과에 따라 약제 사용에 따른 주산기 결과에 대한 해결되지 않은 우려가 지속되어 임상의들로 하여금 임신 중 혈압 조절에 대해 더욱 보수적인 입장을 고수하게끔 하였다.

2. The Control of Hypertension in Pregnancy Study (CHIPS)

2015년 발표된 CHIPS 연구는 임신 중 비단백뇨, 경증 고혈압에 대하여 엄격한 혈압 조절과 덜 엄격한 혈압 조절시 주산기 결과 및 임신부측 임신 결과를 비교하고자 설계된 대규모 연구였다. 단태아 임신 14주에서 33주사이의 만성 또는 임신성 고혈압 여성 987명을 대상군으로 하였고 대상 임신부를 이완기 혈압 목표에 따라 '덜 엄격한' 조절 그룹(100mmHg)과 '엄격한' 조절 그룹(85mmHg)으로 무작위 배정하였다. 연구 결과로 임신 중 혈압은 '덜 엄격한' 혈압관리 그룹(138.8 ± 0.5/89.9 ± 0.3 mmHg)이 '엄격한' 혈압 관리 그룹(133.1 ± 0.5/ 85.3 ± 0.3 mmHg)에 비해 평균 수축기 혈압 5.8mmHg, 이완기 혈압 4.6 mmHg 더 높았다. 연구에서 우선적으로 보고자 하였던 유산(초기 유산, 자궁외 임신, 임신 중절, 사산 또는 신생아 사망) 혹은 48시간 초과의 높은 수준의 신생아 관리 빈도는 그룹 간에 차이가 없었다. 이차적으로 보고자 했던 심각한 임신부 합병증의 결과 또한 그룹 간에 차이가 없었다. 그리하여 CHIPS 연구의 결론은 임신 중 고혈압에 대한 엄격한 혈압 관리가 중증 고혈압의 빈도를 유의하게 낮추는 효과는 있었지만, 유산과 높은 수준의 신생아 관리 또는 전반적인 임신부 합병증의 위험에서는 덜 엄격한 혈압 관리군과 비교하여 그룹 간의 차이를 없다고 결론 지었다.

3. CHIPS 연구결과에 대한 논란

대규모 연구였던 CHIPS 연구 결과 발표 이후 결과에 대한 해석으로 의견이 분분하였다. 가장 큰 논란은 임신 중 덜 엄격한 혈압 관리와 관련된 중증 고혈압의 증가가 엄격한 혈압 관리를 하도록 권장할 만한 가치가 있는지에 대한 사항이었다. 임신 중 엄격한 혈압관리가 중증 고혈압의 발생을 감소시킨다는 이점과 태아에 대한 영향이 적다는 측면에서 적극적인 치료를 지지하는 관점과 전반적인 임신 결과 및 주산기 결과에 뚜렷한 영향을 주지 않으므로 기존대로 치료 방침을 유지하자는 보수적인 관점이 부딪히게 되었다. 그리고 연구 결과 발표 이후 연구 구성에 있어 몇 가지 문제점이 지적되었는데 연구 참여자 구성의 경우 모집 당시 임신 20주 미만의 경증 고혈압을 가진 임신부의 비율이 적었다는 점, 각 그룹의 대상자의 절반 이상이 연구 참여 당시 항고혈압제를 유지하고 있던 상태였기 때문에 항고혈압제 치료를 받은 여성과 받지 않은 여성 간의 결과에 대한 적절한 비교가 없었다는 점 등이 그러했다.

4. Chronic Hypertension and Pregnancy (CHAP) study

CHIPS 연구 이후 제기된 몇 가지 문제들을 보완하기위해 기존보다 잘 조직되고 대규모 연구가 진행되었다. 경증 만성 고혈압(수축기 혈압 <160mmHg 및 확장기 혈압 <105mmHg로 정의됨)을 가지고 있거나 임신 초기 진단받은 임신 23주 미만의 단태아 임신부가 모집 대상이었고, 중증 고혈압(수축기 혈압 >160mmHg 또는 이완기 혈압 >105mmHg), 이차성 고혈압, 다태 임신 또는 기타 고위험 내과적 동반 질환이 있는 경우 제외되었다. 대상 임신부들은 적극 치료 그룹(수축기 혈압 <140mmHg 및 이완기 혈압 <90mmHg에 도달하는 것을 목표로 하는 항고혈압 요법을 시작) 또는 표준 치료 그룹(수축기 혈압이 >160mmHg로 증가하거나 이완기 혈압이 >105mmHg로 증가한 경우 항고혈압 요법 시작)에 무작위 배정되었다. 연구 결과로 주로 보고자 했던 1차 결과는 산후 2주까지 발생하는 중증의 전자간증, 의학적으로 필요한 임신 35주 미만의 조산, 태반 조기 박리, 태아 사망 또는 신생아 사망으로 표시된 복합 지수였다. 태아 성장의 안전성 결과는 재태 연령 및 영아 성별에 대해 출생 체중 <10번째 백분위수로 정의되는 자궁내 성장 제한의 발생률을 결정하여 평가되었다. 미국 내 70개 이상의 모집 센터에서 총 29,772명의 환자를 선별하였고, 최종적으로 24,08명의 환자가 포함되었다. 이 중 1208명은 적극 치료 그룹에 무작위로 할당되었고, 1200명은 표준 치료 그룹에 할당되었다. 등록된 환자의 대부분(56%)은 만성 고혈압을 가진 상태였으며 40%이상에서 임신 14주 이전에 무작위 배정되었다. 연구 결과 분만시까지 평균 혈압은 적극 치료 그룹에서 유의하게 낮았다(수축기 혈압; 129.5 대 132.6mmHg, 이완기 혈압; 79.1 대 81.5mmHg). 적극 치료그룹은 또한 중증 전자간증 및 의학적으로 필요한 임신 35주 미만의 조산의 감소와 관련이 있었다. 안전성 측면에서 10 백분위수 미만의 자궁내 성장 제한 비율은 그룹 간에 유의미한 차이가 없었다. 적극 치료그룹은 또한 중증 고혈압, 전체 전자간증, 임신 37주 미만의 조산, 저체중 신생아 비율이 유의하게 낮았다. 그리하여 CHAP 연구의 저자들은 임신 중 경증 만성 고혈압에 대하여 목표 혈압을 140/90mmHg 미만으로 치료하면 태아 성장에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 임신부 및 주산기 결과를 개선한다고 결론지었다. 이런 연구 결과를 바탕으로 SMFM은 임신 중 경증 만성 고혈압에 대한 항고혈압 요법으로 치료 목표 혈압을 140/90mmHg 미만으로 권장하였고, 치료 중인 만성 고혈압 환자는 임신 중에 확립된 항고혈압 요법을 계속하거나 이 치료 목표를 달성하기 위해 임신에 적합한 요법으로 변경해야 한다고 권고하였다.

Up to date 조산 예방을 위한 프로제스테론 주사제는 역사의 뒤안길로

조산의 예방을 위하여 지난 20년간 널리 사용되어오던 17-alpha hydroxyprogesterone caproate 주사제(이하 17P)는 당분간 아니 혹은 어쩌면 영원히 역사의 뒤안길로 사라지게 되었다.¹ FDA에서는 몇 년간의 긴 고민 끝에 지난 4월초 Makena(17P의 상품명)의 허가를 취소하였다. 2003년 Meis 등은 17P를 기존의 조산력이 있는 산모에게 매주 근주하였을 때 조산이 35% 감소한다는 획기적인 결과를 NEJM에 보고하였다.² 이후 FDA에서는 Makena의 신속 허가를 승인하였고 대신 추가적인 대규모 연구 결과를 요구하였다. 그러나 불행히도 2019년 발표된 93개 다기관이 참여한 PROLONG 연구에서 17P는 효과를 증명하는데 실패하였다.³ 뿐만 아니라 2017년 AJOG에 발표된 파크랜드 병원의 대규모 후향적 결과에 따르면 17P의 사용이 효과가 없고 오히려 임신성 당뇨를 증가시킨다고 하였다. 그렇다면 현재 상황에서는 조산의 고위험군에서 어떠한 프로제스테론 제제를 어떻게 사용하는 것이 좋은지 살펴보고자 한다.

1. 조산의 과거력이 있는 임신부

지난 4월 새로 추가된 ACOG 지침에 따르면 FDA의 권고대로 17P의 사용을 권고하지 않는다. 또한 조산의 과거력이 있는 산모라도 자궁경부 길이가 정상이라면 프로제스테론 질정(이하 Vag P) 역시 효과가 없다. 즉 17P의 대체제로서 Vag P를 사용하지 말도록 권고한다.1 이는 작년에 발표된 메타분석 결과를 바탕으로 한다.⁴ 대신 임신 16-24주 사이에 1-4주 마다 초음파로 자궁경부 길이를 추적할 것을 권고한다.

2. 자궁경부 길이가 짧은 임신부

2016년에 Lancet에 발표된 66개 기관의 대규모 다기관 연구(OPPTIMUM study)에서 Vag P가 조산 예방에 효과를 보이지 못하면서 17P와 함께 효용성에 큰 의문이 제기되었다.⁵ 그러나 다행히 이후에 나온 메타분석들에서 여전히 효용성이 입증되었다.⁶ ACOG에서는 자궁경부 길이가 25mm 이하로 짧은 경우 Vag P의 사용을 권고한다.⁷

3. 다태 임신부

다태 임신만으로 Vag P를 투여하는 것은 전혀 효과가 없다. 다태 임신에서 자궁경부가 짧아진 경우 ACOG 지침과 Williams 26판에서는 아직 Vag P의 효용성에 대한 결과가 불충분하다고 한다.⁷ 그러나 GABBE 8판에서는 Romero등의 메타분석 결과를 근거로 Vag P 사용을 권유한다.⁸

4. 구체적인 투여 방법

ACOG 지침에 따르면 Vag P는 매일 200mg을 임신 18주부터 늦어도 25주6일에는 시작해서 임신36-37주까지 투여하는 것이 일반적이다. 그러나 이는 기존의 연구 대부분이 이러한 기준으로 시행되어서이고 다른 투여 방법에 대한 비교 연구는 부족하다.⁷

17P가 FDA에서 퇴출 되었지만 자궁경부의 길이가 짧은 산모에서 Vag P의 사용은 여전히 유효하다. 조산의 과거력이 있는 산모에서는 짧은 자궁경부 길이의 발생을 추적하고 개개인에 맞는 맟춤 상담과 예방을 시행하는 것이 중요하겠다.

References

• Updated Clinical Guidance for the Use of Progesterone Supplementation for the Prevention of Recurrent Preterm Birth. ACOG Practice Advisory April 2023
• Meis PJ, Klebanoff M, Thom E et al. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003:12;348:2379-85.
• Blackwell SC, Gyamfi-Bannerman C, Biggio JR Jr et al. 17-OHPC to Prevent Recurrent Preterm Birth in Singleton Gestations (PROLONG Study): A Multicenter, International, Randomized Double-Blind Trial. Am J Perinatol. 2020;37:127-136.
• Conde-Agudelo A, Romero R. Vaginal progesterone does not prevent recurrent preterm birth in women with a singleton gestation, a history of spontaneous preterm birth, and a midtrimester cervical length >25 mm. Am J Obstet Gynecol 2022;227:923-6.
• Norman JE, Marlow N, Messow CM et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2016:21;387:2106-2116.
• Romero R, Conde-Agudelo A, Da Fonseca E et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2018;218:161-180.
• ACOG Practice Bulletin No. 234, Prediction and Prevention of Spontaneous Preterm Birth, 2021
• Romero R, Conde-Agudelo A, El-Refaie W et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49:303-314.